CMV治疗可帮艾滋感染者减少炎症、改善免疫功能

红枫湾APP：据美国AIDS专业杂志《POZ》网消息，2025年逆转录病毒和机会性感染会议（CROI 2025）上发表的一项研究显示，治疗巨细胞病毒（CMV）的药物Letermovir，与接受有效抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者的炎症减轻、身体功能更好、CD4及CD4/CD8比率改善有关。

基于这些发现，加州大学圣地亚哥分校的首席研究员Sara Gianelle Weibel博士表示，Letermovir可能是过去20年来对HIV感染者炎症和衰老进行的最令人兴奋的干预措施。

虽然ART可以无限期地抑制HIV复制，但HIV感染者仍然容易患上慢性炎症，这可能导致心血管疾病等并发症和与年龄相关的虚弱。

CMV/HIV感染者的免疫激活和炎症有关，CMV再激活可能在其他疾病中发挥作用，如长期新冠肺炎。

CMV

CMV是疱疹病毒家族的成员，通过体液（包括唾液和尿液）、性行为和母婴传播。研究表明，美国约有三分之一的儿童、一半的中年人和高达90%的老年人曾患过CMV，而低收入和中等收入国家的感染率甚至更高。

CMV在免疫系统健康的人群中通常无症状。病毒在急性感染后会进入休眠状态，但它会在体内终生存在，如果免疫力受到抑制，它可能会重新激活，从而导致严重疾病。

在有效的ART出现之前，HIV工作易患CMV结肠炎（胃肠道疾病）、肺部和脑部炎症以及可能导致失明的视网膜炎。

无症状的CMV感染通常不会进行治疗，但Letermovir（Prevymis）用于预防接受干细胞移植的CMV阳性患者的疾病，以及CMV阴性患者接受CMV阳性供体肾脏移植的预防。

治疗CMV疾病的药物包括更昔洛韦（Cytovene）、缬更昔洛韦（Valcyte）、西多福韦（Vistide）、膦甲酸钠（Foscavir）和最近批准的马利巴韦（Livtencity）。

炎症减少

Weibel博士及其同事进行了ACTG A5383试验，以评估Letermovir是否会改善接受抑制性ART且CMV检测呈阳性的HIV感染者的免疫和功能性衰老相关结果。

加州大学旧金山分校的高级研究员Peter Hunt博士及其团队，十多年来一直在研究HIV感染者的CMV；他们之前报道称，在一项小型试验中，服用八周的缬更昔洛韦会降低免疫激活。

ACTG A5383参与者被随机分配接受ART同时接受Letermovir治疗，或单独接受ART，为期48周。这项研究最初计划招募180人，并计划在40名参与者进入第8周时，进行无效性分析。

这项早期分析包括39名参与者。大约四分之三是男性，一半是白人，近40%是黑人，中位年龄约为58岁。CD4 T细胞计数的中位数约为385，超过40%的计数低于350。

这项分析表明，在第8周，Letermovir组的参与者出现了可溶性肿瘤坏死因子受体2（sTNFR2）的意外增加。在这种早期上升可以预测后期结果的假设下，试验提前停止。

注：sTNFR2是一种与炎症性疾病相关的生物标志物。

但研究人员继续随访服用Letermovir组至第48周，观察到白细胞介素10（IL-10）受体活性持续降低，以及与心血管疾病和癌症相关的几种蛋白质下降。

在Letermovir组中，sTNFR2水平在第8-48周期间显著下降。促炎细胞因子IL-6和炎症生物标志物C-反应蛋白和D-二聚体，也观察到类似的模式。Letermovir还导致IL-1-β的早期持续减少。

注：IL-1-β是另一种与心血管疾病和癌症死亡率相关的促炎细胞因子。

对这些发现的可能解释，Weibel博士指出，CMV产生了一种类似于人类抗炎细胞因子IL-10的病毒版本的IL-10，这有助于病毒躲避免疫系统。我们相信，当我们开始使用Letermovir并阻断CMV复制时，我们也阻断了病毒IL-10，这就像松开了免疫系统的刹车。

正如预期的那样，Letermovir抑制了精液、喉咙、直肠和宫颈样本中的粘膜CMV脱落。在治疗期间，Letermovir组只有两个样本（均为精液）可检测到CMV DNA。停药后CMV脱落持续抑制仍可长达12周。

在研究期间，测试的所有血浆样本中均未检测到CMV DNA。Weibel博士表示，在Letermovir治疗期间，CMV特异性抗体滴度下降，但在停药后再次开始上升，这表明即使CMV脱落仍然受到抑制，免疫系统在停药后的早期阶段开始感知到病毒。

免疫功能改善

会议上发表的另一项研究表明了CMV感染是如何影响免疫功能的。

卡尔加里大学医学博士Raynell Lang及其同事比较了2500多名开始ART的HIV感染者的免疫结果；91%的CMV检测呈阳性。基线时CD4计数低或CD4/CD8比值低的患者被排除在分析之外。

注：CD4/CD8比值越高，表明免疫功能越好；低于1的比率表明功能受损。

在10年的随访中，CMV阳性和CMV阴性人群的CD4计数达到≥500的可能性相同（分别为84%和85%）。然而，CMV阳性组的CD4/CD8比值达到≥1的可能性较小（53%对72%）。在病毒抑制两年后，CMV阴性组的CD4计数中位数和CD4/CD8比值始终较高。

研究作者总结道：“我们发现，HIV感染者中CMV的血清流行率很高，这与CD4/CD8比值正常化降低有关，这表明CMV血清阳性与HIV维持有效抑制的感染者中持续的免疫激活和炎症有关。”。

在Weibel博士的试验中，Letermovir组的人CD4增加更多，尤其是在基线计数低于350的人中，平均增加了93个。Letermovir组的CD4/CD8比值也有显著增加，尤其是在女性中。

此外，来特莫韦组在48周时身体功能得到改善，这通过定时起坐测试（某人坐到椅子上并站起来五次的速度）来衡量，与CD4/CD8比率的增加呈正相关。该研究摘要指出，该组在其他功能结果（如握力和步行速度）方面也有改善趋势。

Weibel报告说：“Letermovir总体安全性耐受性良好，尽管一些参与者出现了腹泻和头痛。没有证据表明与来替莫韦有关的严重安全问题。”

总结

Letermovir最初增加了一些炎症标志物，但最终导致HIV感染者和CMV患者在抑制性ART中炎症持续减少、CD4/CD8比值改善、身体功能/腿部力量增强。这些发现表明，用CMV特异性抑制剂抑制无症状CMV可能会改善与衰老相关的结果。

由于Letermovir成本高昂，目前常规为HIV感染者的无症状CMV感染提供Letermovir治疗是不可行的。其他CMV药物，如缬更昔洛韦，价格较低，但副作用使其不适合用于长期治疗。

研究者表示，Letermovir的安全性要好得多，如果能降低成本，它将是一个更好的选择。”

Weibel博士描述了一名研究参与者。她是一名长期的免疫无应答者，CD4约为200，在服用Letermovir期间，CD4首次上升到800。但当研究中断，她不得不停用Letermovir时，CD4又下降了。

Weibel博士表示，我们可能不需要治疗所有人，可以进行分层，只挑选那些最能受益的人，例如CD4低的女性。